近日，艾伯维与天境生物的CD47抗体合作宣布终止。不久前，百济神州宣布与海外合作方诺华终止替雷利珠单抗（商品名：百泽安）合作，该药品是继今年7月抗癌症药物欧司珀利单抗后，百济神州被诺华“退回”的第二款产品。
　　此前也有多个国产创新药被海外合作方“退回”，如凌科药业的JAK1抑制剂、基石药业的PD-1/PD-L1、诺诚健华的奥布替尼，以及加科思的SHP2抑制剂等。
　　对此，近日在第八届中国医药创新与投资大会媒体交流会上，中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖向21世纪经济报道记者指出，最近出现所谓的“退单”，应该多方面分析，有对方管线调整、也有中方价格太低等问题，如加科思则是因为对方的药物停止研发才导致联合用药这块停止，并不是中方产品的问题。
　　宋瑞霖仍强调必须合作，这样才能相互赋能，相互赋予价值，实现共赢，中国医药创新不能只锚着中国本土市场一定要走国际化，走出去的同时也要给当地带来就业等。
　　多家出海药企产品遭“退回”
　　9月21日，天境生物收到艾伯维终止CD47抗体的合作协议。艾伯维将停止来佐利单抗联合阿扎胞苷和维奈托克（venetoclax）治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的全球1b期临床试验。该决定由艾伯维基于此前的项目终止和策略调整所作出，将于2023年11月20日生效。
　　此后，天境生物将重获CD47抗体（包括 lemzoparlimab）的全球权益，协议终止不影响天境生物已经获得的2亿美元预付款+里程碑金额。
　　无独有偶，此前7月11日百济神州发布公告称，子公司百济神州瑞士和跨国药企诺华制药签署《共同终止和释放协议》，终止协议生效后，诺华制药不再拥有开发、生产和商业化欧司珀利单抗的独家许可的选择权。欧司珀利单抗是百济神州自主研发的一款人源化IgG1单克隆抗体，用于治疗肺癌、肝癌、宫颈癌、食管鳞癌等，百济神州称其为“当前开发进程中最先进的抗TIGIT抗体之一”。
　　随后，9月19日，百济神州又宣布与诺华终止替雷利珠单抗（商品名：百泽安）的合作，百济神州瑞士重新获得百泽安开发、生产和商业化的全部全球权利。百泽安是国内第七款上市的PD-1/PD-L1产品。根据百济神州财报，今年上半年，百泽安在国内的销售额达18.36亿元，同比增长超过四成。这次协议终止也是今年百济神州第二次被“退回”产品。
　　国产创新药出海后遭“退货”的现象在今年并不少见。此前凌科药业的JAK1抑制剂、基石药业的PD-1/PD-L1、诺诚健华的奥布替尼，以及加科思的SHP2抑制剂均被不同的海外合作方退回。
　　国产创新药自2010年左右起步后开始“出海”历程。据天风证券统计，其中第一阶段2010-2019年出海产品数量总和不到20个，多数产品集中于肿瘤领域，国际化趋势尚未形成。而在2020年及以后，中国创新药企积累了近十年的发展成果，多个产品疗效显著获得国际认可，“出海”进程正式进入第二阶段。中国药企出海及国际BD (Business Development) 授权产品数量迅速增长，交易金额屡创新高，治疗领域逐步扩展。出海已成为中国创新药企业绩增长的重要途径之一。
　　毕马威报告指出，目前，中国创新药的出海模式具有多样性特征，总体上可以被分为三种。第一种模式是自主出海，即中国药企凭一己之力在海外开展临床试验，然后申报上市，获批后销售。具有代表性的是百济神州的百悦泽（泽布替尼）。
　　第二种模式是借“船”出海，包括License out（专利授权），中国药企把自己产品的海外/全球权益卖给海外企业。海外企业接过接力棒，负责后续的临床开发、申报上市、生产和销售等工作。这也是目前我国企业采用最多的“出海”方式。
　　第三种模式是联手出海，由中国药企和海外药企联合开发，分担成本和收益，是一种折中的形式；或股权授权、销售渠道合作等，主要通过找到当地某方面比较成熟的企业，实现收购、兼并。
　　亚盛医药董事长、CEO杨大俊表示，国内外生物医药公司合作、共同开发、共同推广，是很常见的。“有人将生物医药生态圈的企业合作比喻为‘好莱坞模式’，一个电影的成功上市，实际上有很多团队和细分的领域去完成，最后组成一个大片，不可能每个人什么都做。在细分领域，每个生物医药公司做好自己的最重要。因此，每个公司在各自的阶段做好自己的工作，最后一起合作，这是一个常态。”
　　未来发展路向何处？
　　据资产信息网千际投行数据统计，全球创新药市场规模从2014年的7384亿美元增长到2018年的8487亿美元，CAGR为3.5%，预计2023年市场规模将达到10345亿美元。
　　目前，我国生物医药已从仿制1.0时代迈向了创新为主导的新阶段。据GBI发布的新药审批专题报告，2021年我国新药审批全面加速，共82种新分子（按有批准文号的西药分子名计，不区分剂型）首次在国内上市，这是自2017年中国加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）以来批准新药最多的一年。本土企业自主创新成果在2021年集中落地，自研新药占比高达35.8%，与进口新药齐平。
　　无论是传统的医药企业，还是近些年如雨后春笋般出现的小型生物技术公司，都尝试将创新药的市场逐渐拓展到海外。
　　一方面，在美国和其他先进国家，医疗保险的待遇较为优越，政策和制度都比较健全，市场上的患者和医生更容易接受新药，同时药品的定价有很大的灵活性，这为创新药发展提供了良好的环境。资产信息网千际投行数据显示，2021年，美国在全球创新药销售额的占比超过一半，而其他发达国家中，欧洲五国占比达到16%，日本韩国占比达到8%，中国仅3%，远低于发达国家水平。
　　另一方面，中国创新药的目标必须是具有全球竞争力。当前，大多数国家仍然认可美国食品和药品监督管理局（FDA）的审批标准。因此，完成FDA的临床试验，确认安全性和有效性，并最终获得FDA的批准上市的创新药，被全球大部分国家接受和认可。
　　对此，贝达药业董事长丁列明向21世纪经济报道记者指出：“中国医药要实现更好发展，就要走出去对标学习优秀案例与经验，不断突破创新。现在我们非常关注、支持在研的项目，推动和海外特别是和跨国企业的合作。因为这方面的开发光靠我们自身的力量是不够的，经验也不足，因此要非常坚定地走出去。”
　　醴泽资本管理合伙人李凯军从投资方的角度强调：“如果是创新的话，将来一定是投全球性创新的企业。否则的话，它不会在整个产业链中有足够的价值让人愿意不停地给它资金。”
　　然而，受中美贸易摩擦、美联储加息、二级市场经历投资寒冬等不利因素影响，如今创新药的出海也受到了阻碍。
　　从2022年国产创新药FDA上市申请结果来看，中国创新药在美国获批上市日益艰难。2022年仅有泽布替尼和西达基奥仑赛获批上市，而且是因为临床数据出众而获批。
　　截至2023年9月22日，已有包括百济神州、加科思、基石药业、凌科药业、天境生物等在内的多家生物技术公司和跨国药企的License-out项目以“分手”告终。
　　跨境交易停止，跨境伙伴“分手”……在陌生的国际环境之中，中国创新药出海何去何从成为医药公司不得不面临的话题。
　　创新药的出海是国内外公司的双向选择，因此，若想长久的留在竞争日益激烈的全球医药市场中，必须要提高自身研发项目的质量、创新性，这样才能在竞争中具有足够的吸引力。
　　对此，杨大俊强调，国内外的合作能否长久地走下去，主要看临床的价值和市场的需求。企业需要对自己内部的管线的市场需求和竞争优势做综合的判断。
　　“无论是国内还是国外，BD的合作第一还是要看临床价值、市场需求。我们除了自己的药安全有效之外，还需要跟你的同行、同类型产品去比，有没有差异化、有没有优势。”杨大俊表示。
　　除此之外，企业发展的理性与独特性同样重要。虽然许多企业在初期可能认为某一方向是未来的发展大势，但随着更多参与者加入，这条路逐渐变得狭窄和拥挤，正如李凯军强调，“没有任何两家公司的成功是一样的。”
　　对此，丁列明认为，一方面企业自己要理性，不能一拥而上，不能赶大流，大家要有自己的优势、特色。另一方面，从国家、行业、协会的层面，要引导和提醒企业不要挤在很窄的路上面，要有差异化。
（文章来源：21世纪经济报道）